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Marcador tumoral HE4 para diagnóstico precoce do câncer de ovário

O câncer de ovário é a quarta causa de morte mais comum por câncer em mulheres em todo o mundo. A forma mais letal de câncer ginecológico, o câncer de ovário é potencialmente curável se diagnosticado cedo. No entanto, menos de 30% de todos os casos de câncer do ovário são diagnos- ticados nos estágios I/II. De acordo com a Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer, a taxa de sobrevida de pacientes que detectaram a doença após cinco anos é de 46%. No entanto, quando a doença é diagnosticada mais cedo, a taxa de sobrevida aumenta para 94%.

O diagnóstico quando realizado cedo leva a um excelente prognóstico, porém, quando o estágio da doença já está avançado, o que ocorre com aproximadamente 70% das pacientes, a taxa de sobrevida é <20%, mesmo quando realizadas cirurgia e quimioterapia.

Para o diagnóstico precoce da doença o marcador tumoral CA-125 tem sido utilizado em casos de pacientes com massa pélvica, mas suas especificidade e sensibi- lidade em pacientes pré e pós-menopausa são baixas. Com isso, o uso de um painel de marcadores para melhorar a sensibilidade e especificidade foi extensamente investigado.

Similar ao CA-125, o HE4 é encontrado em tumores epiteliais de ovário, sendo usado em conjunto com o CA-125 para identificação e monitoramento das pacientes. O HE4, proteína epididimal humana, inicialmente identificado como um dos quatro cDNAs (DNA complementar), altamente expressos no epidídimo humano, foi posteriormente encontrado em tecidos de carcinomas epiteliais do ovário.

O HE4 pertence à família de proteínas de soro ácido de domínio 4-dissulfeto (WFDC) com suspeita de propriedades inibidoras à tripsina. A primeira determinação de HE4 ocorreu no epitélio do epidídimo distal. Esse biomarcador tem pouca expressão em epitélios dos tecidos respiratórios e reprodutivos, incluindo ovários, mas alta expressão no tecido de câncer de ovário. Adicionalmente, altos níveis secretados podem ser encontrados no soro de pacientes com câncer de ovário, por esse ser um biomarcador sorológico que, comparado aos outros utilizados previamente, possui sensibilidade aumentada para a detecção do câncer de ovário, principalmente no estágio I da doença.

A combinação desses dois marcadores tumorais, CA-125 e HE4, resulta em maior acurácia que qualquer um deles isoladamente, sendo possível a determinação de massa pélvica benigna ou maligna em mulheres pré e pós meno- pausa.4,9 Huhtinen et al relataram uma sensibilidade de 78,6% e 95% de especificidade no carcinoma ovariano vs. cistos endometriais.

A estratificação de risco através desses dois biomarcado- res é realizada pelo Algoritmo do Risco de Malignidade Ovariana (ROMA), que estratifica as mulheres como sendo de alto ou baixo risco para câncer epitelial de ová- rio, incluindo o status de menopausa e níveis séricos pré-operatórios de HE4 e CA-125, classificando corretamente 94% de mulheres com câncer epitelial de ovário.

ROMA tem uma fórmula para pré-menopausa e outra para mulheres na pós-menopausa. Ambas incluem níveis HE4 e CA125, mas os pesos na fórmula para pré-menopausa de HE4 são maiores, porque o CA125 é mais frequentemente elevado na pré-menopausa em pacientes com doenças benignas.

Moore et al. descrevem que o algoritmo classificou corretamente 94% das mulheres com câncer de ovário epitelial. Esta exatidão elevada ajuda a estratificar as mulheres em grupos de baixo e alto risco e, portanto, pode contribuir para melhor diagnóstico, tratamento e prognóstico.

As pacientes são classificadas como baixo ou alto risco para doença maligna através dos algoritmos abaixo. Para calcular o PI, o ensaio de valores obtidos do HE4 e CA 125 são inseridos nas equações abaixo, dependendo do estado da menopausa das mulheres:

Pré-menopausa: índice preditivo (PI)=
-12 + (2.38x*LN(HE4)) + (0.0626 x*LN(CA125))

Pós-menopausa: índice preditivo (PI) =
-8.09 + (1.04 x*LN(HE4)) + (o.732 x*LN(CA125))

*Onde

LN = Logaritmo Natural

Probabilidade prevista (PP) =
100 x exp(PI)/(1 + exp(PI)/(1+exp(PI)).

Os resultados do estudo multicêntrico realizado pela Roche mostram a eficácia usando Elecsys HE4 em combinação com o Elecsys CA 125 II. O estudo foi realizado com um total de 384 pacientes para determinação do risco de câncer de ovário em pacientes com presença de massa pélvica. Para a estratificação de baixo risco e de alto risco, os seguintes cut-points foram usados para fornecer um nível de especificidade de 75% para o Elecsys HE4 e Elecsys CA 125 II combinados:

Para mulheres pré-menopausa:

ROMA valor ≥ 11.4% =
Alto risco para câncer epitelial de ovário

ROMA valor < 11.4% =
Baixo risco para câncer epitelial de ovário

Mulheres pós-menopausa:

ROMA valor ≥ 29.9% =
Alto risco para câncer epitelial de ovário

ROMA valor < 29.9% =
Baixo risco para câncer epitelial de ovário

A estratificação de risco das 384 pacientes apresentando massa pélvica, usando os valores ROMA para o Elecsys HE4 combinado ao ensaio Elecsys CA 125 II, é mostrada na tabela a seguir:

A estratificação exata das mulheres com estágio I câncer epitelial de ovário –IV gerou os seguintes resultados:

  • 83,3% classificaram-se corretamente para o grupo de alto risco
  • 75,6% foram classificadas corretamente para o grupo de baixo risco
  • Valor preditivo positivo: 64,9%
  • Valor preditivo negativo: 90%.

A curva ROC ao lado é capaz de mostrar as altas especificidade e sensibilidade dos testes ao utilizarmos ROMA, fazendo com que seja possível discriminar entre doenças benignas e câncer de ovário:

Em seu estudo Moore et al. ressalta que a complementariedade natural de HE4 e CA-125 resulta no aumento da sensibilidade ao combinar os dois marcadores.

Além da combinação com o CA-125 para diagnóstico, o HE4 melhora o gerenciamento da terapia no câncer de ovário, sendo útil na triagem de pacientes com massa pélvica, e irá auxiliar os médicos a determinar o melhor tratamento para seus pacientes. Os níveis de HE4 se correlacionam com a resposta clínica à terapia ou recorrência em mulheres com diagnóstico de carcinoma de ovário, como determinado pela imagem CT, gerando a possibilidade de o HE4 ser também um importante marcador precoce de recorrência da doença.

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